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　　在MRD指导的巩固治疗组，26/30例(87%)在随机化时骨髓MRD阴性，在研究评估结束时，该比例降至17例(57%)。在MRD指导的巩固治疗组中，29/30例(97%)患者在随机化时外周血MRD阴性，在研究评估结束时，该比例降至17例(57%)。顺通健康 15158058096 官方微信 stjk003 在美国和MORE HEALTH平台合作,功能强大,且使用便捷。协助国内人士购买到正版老挝东盟制药正版靶向药维奈托克/维奈克拉;乐伐替尼;恩曲替尼;卡博替尼;艾曲波帕等.签订协议,带有发票,正品保障,上百名患者使用后良心推荐给病友

　　67例患者中有3例(4%)在固定疗程治疗期间发生导致研究治疗中止的不良事件（1例重度肺炎，1例可能的脑膜炎，和1例未知），巩固组32例患者中2例(6%)因毒性（1例心力衰竭和1例中性粒细胞减少性发热）停止巩固治疗。

　　在固定疗程治疗期间，67例患者中的51例(76%)降低了维奈托克剂量，主要是由于血液学毒性（中性粒细胞减少症）；在巩固治疗组，32例患者中的8例(25%)降低了维奈托克剂量；在MRD指导的巩固治疗组，2例(100%)接受维奈托克的患者降低了剂量。67例患者中的28例(42%)接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗或预防中性粒细胞减少。

　　在诱导前和固定疗程治疗期间，所有患者均发生至少1起不良事件：67例患者中的14例(21%)发生2级不良事件，35例(52%)发生3级不良事件，17例(25%)发生4级不良事件。1例患者死于与治疗无关的吸入性肺炎。巩固治疗组32例患者中22例(69%)和MRD指导的巩固治疗组30例患者中11例(37%)发生了任何2-4级不良事件（主要是感染）（表2）。最常见的≥3级不良事件为感染（巩固治疗组32例患者中的2例[6%]和MRD指导的巩固治疗组30例患者中的1例[3%]）和中性粒细胞减少（2例[6%]和2例[7%]）。此外，5例患者发生恶性肿瘤，其中4例为局部皮肤肿瘤，1例为前列腺癌。

　　诱导前的两个周期奥妥珠单抗可降低肿瘤溶解综合征风险：基线时，19例(28%)患者为高危，40例(60%)为中危，8例(12%)为低危。奥妥珠单抗治疗2个周期后，1例(1%)患者为肿瘤溶解综合征高危，10例(15%)为中危，54例(81%)为低危。最终4例(6%)患者发生实验室肿瘤溶解综合征（2例1级和2例3级）。仅2例患者在维奈托克升高期间发生实验室肿瘤溶解综合征（1级和3级）。所有实验室检查的肿瘤溶解综合征均在水化和拉布立酶（rasburicase）治疗后消退，没有患者发生临床肿瘤溶解综合征。

　　讨论

　　本研究显示，对于既往未经治疗且不适合氟达拉滨治疗的慢性淋巴细胞白血病患者，12个周期的维奈托克联合奥妥珠单抗固定疗程治疗可带来较高的MRD阴性率。固定疗程治疗后外周血MRD检测不适合指导维奈托克巩固治疗，因为几乎所有患者(97%)均已为MRD阴性。

　　事实上，在6个周期的维奈托克联合奥妥珠单抗治疗后，84%的患者外周血MRD已经转阴，这与第12周期后的比例(88%)相似。此外在CLL14研究中也观察到MRD阴性的早期平台期，但百分比略低（第7周期外周血为70%，第12周期为72%）。研究之间的这种差异可以通过本研究中奥妥珠单抗的诱导前两个周期治疗来解释。奥妥珠单抗的诱导前两个周期治疗不仅可有效地减瘤以缓解肿瘤溶解综合征风险，还能提高MRD阴性率。

　　在两个研究组中均发现，固定疗程的维奈托克联合奥妥珠单抗治疗结束后，骨髓和外周血中MRD阴性率均高于巩固治疗后或观察期，这证实了即使持续治疗MRD缓解仍会丧失。在CLL14研究中也发现了类似的观察结果，其中一半的MRD阳性患者在治疗期间MRD水平升高；此外MURANO研究也发现，在维奈托克停止治疗停止前会发生MRD阴性丧失。这一发现表明，部分患者出现了对维奈托克耐药的慢性淋巴细胞白血病亚克隆，因此，这些患者不会从巩固治疗中获益。

　　总的来说，作者认为，维奈托克巩固治疗12个周期会增加已知副作用的持续时间，且不能预防MRD阴性丢失和随后的疾病复发风险。

　　针对这一研究结果，莱斯特大学Harriet S Walter教授同期发表评论，她认为，尽管BCL2联合抗CD20单抗疗获得了较高的缓解率，但仍可能发生复发，尤其是具有不良预后特征的患者，而且联合治疗的最佳持续时间仍未可知。血液和骨髓MRD阴性现在是慢性淋巴细胞白血病治疗的重要治疗目标，但如何合理和个性化使用这些昂贵药物的关键，则是建立检测MRD的稳健和标准化方法。顺通健康 15158058096 官方微信 stjk003 在美国和MORE HEALTH平台合作,功能强大,且使用便捷。协助国内人士购买到正版老挝东盟制药正版靶向药维奈托克/维奈克拉;乐伐替尼;恩曲替尼;卡博替尼;艾曲波帕等.签订协议,带有发票,正品保障,上百名患者使用后良心推荐给病友