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　　50%~70%的新诊断急性髓系白血病（AML）患儿可通过一线治疗治愈，但另外一部分复发的患儿则预后不佳，亟需新的治疗方法。而抗凋亡BCL-2家族蛋白的过表达是AML和其他恶性肿瘤耐药的重要机制之一。据临床前数据显示，BCL-2抑制剂（Venetoclax，维奈托克）对AML细胞系和患者来源的样本有效。

　　近日，Seth E Karol等研究者在《THE LANCET Oncology》杂志上在线发表了维奈托克联合阿糖胞苷治疗儿童和青少年复发或难治性AML 的I期、剂量递增研究结果，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所血液儿科主任郝文鹏教授对此研究结果进行点评。

　　研究背景和目的

　　目前复发/难治性（R/R）AML患儿的预后仍不理想。既往研究表明BCL-2抑制剂维奈托克与低甲基化药物和低剂量阿糖胞苷联合使用，在不适合化疗的新诊断的AML老年患者中显示出了良好的疗效。本研究旨在确定维奈托克联合标准和高剂量化疗治疗R/R AML患儿的安全性，并探讨其疗效情况。

　　研究方法

　　研究者在美国的三家研究医院进行了Ⅰ期的剂量递增研究。符合条件的患者年龄为2~22岁，患有R/R AML或不明确谱系的急性白血病，具有足够的器官功能和体能状态。在剂量递增阶段，受试者口服维奈托克（240 mg/m2或360 mg/m2一天一次，连续28天）联合阿糖胞苷（每12小时一次，100 mg/m220剂或1000 mg/m28剂），同时联合或不联合伊达比星（12 mg/m21剂）。主要终点为维奈托克联合化疗的Ⅱ期推荐剂量，次要终点为接受Ⅱ期推荐剂量治疗的患者的完全缓解率或伴血液学不完全恢复的完全缓解率。

　　研究结果

　　2017年7月1日至2019年7月2日，共纳入38例患者，年龄3~22岁，中位年龄10岁(IQR：7~13岁)；其中36例接受了剂量递增的联合治疗，中位随访7.1个月(IQR：5.1~11.2个月)。

　　军团大点评No.5 | 维奈托克在儿童和青少年复发AML患者中的首个研究进展军团大点评No.5 | 维奈托克在儿童和青少年复发AML患者中的首个研究进展

　　Ⅱ期推荐剂量为维奈托克360 mg/m2（最大剂量为600 mg/m2）联合阿糖胞苷（1000 mg/m2，共8剂），联合或不联合伊达比星（12 mg/m2，1剂）。第1个周期后，35例患者可评估，总缓解率为69%（24例）；在接受Ⅱ期推荐剂量治疗的20例患者中，血液学完全或未完全恢复的完全缓解率为70%（95%CI 46%~88%，14例），部分缓解率为10%（2例）。

　　军团大点评No.5 | 维奈托克在儿童和青少年复发AML患者中的首个研究进展

　　最常见的3~4级不良事件为发热性中性粒细胞减少(22例，66%)、血液感染(6例，16%)和侵袭性真菌感染(6例，16%)。1例因结肠炎和脓毒症发生了治疗相关的死亡。

　　讨论

　　据了解，该研究是维奈托克在儿童和青年复发AML患者中的首个研究。此外，研究者发现，无论是否联用伊达比星，维奈托克与大剂量阿糖胞苷联合治疗都具有良好的耐受性和有效性。在20例接受II期推荐剂量治疗的可评估患者中，14例（70%）患者在一个周期治疗后获得血液学完全或未完全恢复的完全缓解。值得关注的是，在这14例患者中有10例（71%）患者显示微小残留病（MRD）阴性。

　　接受Ⅱ期推荐剂量治疗患者的总缓解率（ORR）（80%），与在AML 2001/01研究中观察到的（使用氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子[G-CSF]联合或不联合柔红霉素脂质体）首次复发患者的ORR（75%）相似，尽管本研究人群的既往治疗负担较大。

　　结论

　　维奈托克联合化疗治疗复发/难治性AML患儿的安全性和疗效结果表明，该联合疗法应在新诊断高危的AML患儿中进一步进行评估。

　　专家点评

　　白血病是儿童期最常见的恶性肿瘤，其中最常见的是急性淋巴细胞白血病（ALL），其次是急性髓系白血病（AML），约占儿童急性白血病的15%-25%。目前ALL的疗效已经有了很大的提高，国外研究数据显示，5年生存率可达90%以上，我国大部分治疗中心也可达80%以上，北京上海等少数治疗中心也可高达90%以上。而儿童AML的疗效相对较差，国际多个协作组报道的治疗儿童AML5年无病生存率只有60%-70%，国内报道一般小于50%。且复发难治性AML因其自身特性难以达到完全缓解，同时并发症多，生存期短，是目前国内外儿童AML治疗领域研究的重点和难点。

　　维奈托克（venetoclax）是全球首个上市的BCL-2抑制剂，美国FDA已批准维奈托克与低剂量阿糖胞苷或阿扎胞苷或地西他滨联合用于治疗年龄≥75岁、或有因合并症而不适合进行强化诱导化疗的新诊断AML患者。约翰霍普金斯大学的Mark James Levis教授认为该治疗方案完全可以替代经典的“3+7方案“，且老年AML患者使用该方案耐受性良好，同时不会引起严重的骨髓抑制，使老年AML患者步入了个体化精准靶向治疗的新时代。

　　基于维奈托克在成人AML患者中取得的良好疗效，Seth E Karol等研究者开展了此项前瞻性的临床研究。研究结果显示了维奈托克联合方案在儿童和青少年R/R AML患者中具有良好的安全性及耐受性，接受Ⅱ期推荐剂量治疗患者的ORR高达80%。且本研究中维奈托克联合治疗方案采用的是“去蒽环类”方案，可以避免蒽环类药物长期使用导致的不可逆的心肌损伤。虽然本研究样本数目较少，且是一项I期临床研究，但上述结果表明维奈托克联合方案在此类患者的治疗应用中具有较好的潜力。

　　此外，除了在AML治疗中的探索之外，维奈托克在治疗其他血液肿瘤中也显示出很好的应用前景，比如多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合症（MDS）、慢性淋巴细胞白血病（CLL)等，其相关的临床研究也越来越多，已成为血液系统恶性肿瘤治疗领域的研究热点。顺通健康 15158058096 官微 stjk003  百分百保障正品,协助国内人士购买老挝东盟制药出厂的正版乐伐替尼,维奈托克,恩曲替尼,卡博替尼,艾奥拉帕尼,奥希替尼等仿制药.有协议合同保障.东盟制药和顺通健康没有授权任何个人购买,请患者家属不要通过个人渠道购买,以免上当